РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В РАЗВИТИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ

Кокурина И.Д.1, Комшина К.С.2, Антипенко Е.А.3

1Врач невролог, место работы ГБУЗ НО “Лысковская ЦРБ”, г.Лысково;

2аспирант, 3доктор мед. наук, зав. кафедрой, кафедра неврологии, психиатрии и наркологии ФДПО, ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», РФ, г. Нижний Новгород

РОЛЬ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ В РАЗВИТИИ БОЛЕВОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ДЕТСКИМ ЦЕРЕБРАЛЬНЫМ ПАРАЛИЧОМ

 

Аннотация

Нейровоспаление является не только основой хронической боли, но и имеет место при многих неврологических заболеваниях. Иммунопатологические процессы имеют большое значение для патогенеза детского церебрального паралича. Болевой синдром отмечается в подавляющем большинстве случаев при данном заболевании. Поэтому часто наблюдаются изменения в иммунном статусе пациентов, страдающих детским церебральным параличом. В статье представлена информация о роли иммунной системы в  инициации, поддержании и купировании боли. Освещены вопросы о типах иммунных клеток, инфильтрирующих поврежденные нервы, спинальные ганглии, спинной мозг и ткани вокруг свободных нервных окончаний. Рассмотрена проблема лечения болевого синдрома при детском церебральном параличе путем воздействия на иммунные процессы.

Summary

Neuroinflammation is considered to be not only the basis of chronic pain, but also happens to occur in many neurological diseases, related to the development of the nervous system in particular. Immunopathological processes are of great importance for  the pathogenesis of cerebral palsy. Pain syndrome is noted in the vast majority of cases with this disease. Therefore, changes in the immune status of patients with cerebral palsy are often observed. The article presents information about the role of the immune system in the initiation, maintenance and resolution of pain. The topics concerning the types of immune cells that infiltrate damaged nerves, spinal ganglia, spinal cord and tissues around free nerve endings are examined. The problem of treatment of cerebral palsy patients with pain by affecting the immune processes is considered.

Ключевые слова: иммунологические нарушения; нейровоспаление; цитокины; иммунные клетки; иммунный статус; детский церебральный паралич; болевой синдром

Key words: immunological disorders; neuroinflammation; cytokines; immune cells; immune status; cerebral palsy; pain syndrome

Введение

Детский церебральный паралич (ДЦП) представляет непрогрессирующее заболевание, обусловленное поражением нервной системы в перинатальном периоде, сопровождающееся двигательными и речевыми нарушениями [1, 8]. Распространенность ДЦП составляет 2 — 3 случая на 1000 живых новорожденных [24]. Болевой синдром часто является причиной страдания пациентов с ДЦП: исследования показали, что более 60% пациентов, страдающих ДЦП, испытывают хроническую боль [20, 23]. Несмотря на это, существуют трудности диагностики и лечения боли у  пациентов с детским церебральным параличом, не разработана тактика лечения различных видов боли. Традиционная терапия для лечения боли (НПВС, опиоиды и.т.д.) часто неэффективна и ее применение ограничено ввиду побочных эффектов [25].

Целью данной работы явилось изучение нейроиммунологических нарушений при болевом синдроме у пациентов с детским церебральным параличом.

На базе ГБУЗ НО НОКБ им. Семашко наблюдались 30 пациентов с диагнозом детский церебральный паралич в возрасте от 22 до 62 лет, средний возраст 42 года, с уровнями по шкале больших моторных функций (GMFCS) I-IV. У 40% пациентов имела место двойная гемипаретическая форма ДЦП, в 25% случаев отмечалась спастическая диплегия, гемипаретический и гиперкинетический варианты составляли по 20%.

Болевой синдром был диагностирован у 90% пациентов, при этом преобладали вертеброневрологические заболевания шейного и пояснично-крестцового уровня в 67% случаев (дегенеративно-дистрофические, метаболические заболевания позвоночника, аномалии и дисплазии позвоночника). У 30% пациентов боль была предположительно обусловлена влиянием артрогенных факторов. В обследуемой группе превалировало поражение тазобедренных и коленных суставов. Среди миогенных этиологических факторов боли, имевших место также в 30% случаев, отмечались спастичность и дистония. В единичных случаях  наблюдалась компрессионно-ишемическая невропатия срединного нерва. Интенсивность боли коррелировала с уровнем по GMFCS и была наиболее высокой у пациентов с гиперкинетической и двойной гемипаретической формами. У пациентов отмечена высокая степень тревоги (средний балл 11,05 по шкале HADS) и менее выраженная депрессия (средний балл 6,03 по шкале HADS), которые усугубляли переживание боли.

Таким образом, хроническая  боль у взрослых пациентов с детским церебральным параличом  — существенная проблема, что  подтверждают данные литературы.

Хроническая боль может формироваться с участием различных механизмов: ноцицептивного, нейропатического, психогенного, среди которых второй и третий имеют наибольшее значение. [28].

Патогенез хронической боли связан  с эктопическими разрядами в зонах демиелинизации и регенерации нервов, дорзальных ганглиях,  периферической сенситизацией ноцицепторов, с центральной сенситизацией, связанной с усилением активации рецепторов глутамата [28].

Однако, этот ряд является неполным: иммунная система также включена в регуляцию боли [12].

Медиаторы иммунных клеток в инициации и поддержании боли

У пациентов с хронической болью обнаружены нарушения в балансе цитокинов и иммунных клеток. В фазах инициации и поддержания боли наблюдается повышение фактора некроза опухоли, интерлейкинов 1 бета, 6, 15, 17, 18, 22, интерферона гамма, компонентов комплемента (С1q, фактор В, С3), простагландина Е, наивысшая концентрация которого наблюдалась через недели после воспаления и.т.д. [1, 13, 15, 28, 29, 30, 33, 35]. Действие этих веществ связано с усилением симптомов гиперальгезии, гиперпатии, аллодинии. В разрешении боли участвуют медиаторы с противовоспалительными свойствами: цитокины 4, 10, 13, трансформирующий фактор роста бета, вещества липидной природы протектины и резольвины.и др. [11, 14, 16, 21,22, 35].

Среди иммунных клеток в начальной стадии болевого синдрома и в фазу поддержания боли активными становятся моноциты/макрофаги, остеокласты, тучные клетки, Т- и В-лимфоциты, микроглия (резидентные макрофаги центральной нервной системы). Они выделяют медиаторы воспаления, влияющие на чувствительность системы восприятия боли [7,10, 13, 19, 26]. Нейтрофилы, наоборот, вырабатывают опиоидные пептиды, обладающие антиноцицептивным эффектом [34]. Микроглия – резидентные макрофаги центральной нервной системы – переходят в активное состояние и повышают восприятие боли нервной системы [17, 18].

У пациентов с детским церебральным параличом изначально имеются существенные нарушения функционирования иммунной системы. В ответ на различные факторы в перинатальном периоде  Т-клетки, макрофаги, клетки микроглии выделяют провоспалительные цитокины, участвующие в патогенезе заболевания. Фактор некроза опухоли, интерферон-гамма, лимфотоксин-альфа усиливают воспалительную реакцию в центральной нервной системе. Увеличивается продукция антимиелиновых антител [9, 28].

При исследовании детей 4-16 лет в периферической крови  обнаружены антимозговые антитела против основного белка миелина, белка s-100, альфа-2-гликопротеина, продуктов распада ДНК и РНК [28, 29]. Кроме того выявлено уменьшение количества циркулирующих В-лимфоцитов, дефект пролиферативной активности Т-клеток [31].

У взрослых пациентов, страдающих детским церебральным параличом, сохраняются нарушения функционирования иммунных клеток. У них наблюдаются признаки продолжительной дисрегуляции лимфоцитарного ответа на интерлейкин-2. В проведенном исследовании с участием взрослых с односторонним повреждением головного мозга и диагнозом детский церебральный паралич уровень циркулирующего растворимого рецептора интерлейкина-2 (sIL-2R) был значительно повышен. Так как интерлейкин-2 необходим для пролиферации Т-лимфоцитов, это могло свидетельствовать о хронической их активации. При этом пациенты обследуемой группы не страдали инфекционным заболеванием, общий анализ крови был без патологии. Также у взрослых с детским церебральным параличом обнаружен повышенный уровень В-лимфоцитов, что авторы связывают с чрезмерной симпатической активацией по причине хронического стресса. При этом у пациентов обнаружены значительные нарушения в субпопуляциях NK-клеток [27].

Заключение

Таким образом, у пациентов с детским церебральным параличом, с рождения живущих с патологией иммунной системы, при наличии болевого синдрома наблюдается также усиленная активация определенных иммунных клеток. Так как болевой синдром в данной группе определяется в подавляющем большинстве случаев, на иммунный статус при обследовании нужно обращать особое внимание. Изучение патогенеза хронической боли поможет разработать новые лекарственные препараты, воздействующие на иммунные клетки и их медиаторы.

Половые гормоны обладают значительным влиянием на функционирование иммунной системы и обуславливают его различия [32]. Ряд исследований подтверждают факт, что включение Т-клеток в процесс поддержания боли зависит от пола и возраста. Поэтому лечение пациентов с болевым синдромом должно быть индивидуализированным.

В настоящее время перспективна разработка препаратов, не влияющих на активность провоспалительных цитокинов, так как это может привести к нарушению выработки антивоспалительных медиаторов. Целесообразно стимулирование разрешения нейровоспаления. Таким действием обладают липидные медиаторы протектины и резольвины.[13]. Лекарственные препараты, усиливающие их эффект, будут сохранять естественные пути купирования боли организмом.

Литература

  1. Баранов, А. А. Комплексная оценка двигательных функций у пациентов с детским церебральным параличом: учеб.– метод. пособие / А. А. Баранов. — М.: ПедиатрЪ, 2014. — 84 с.
  2. Гайсина Л.З., Гайнетдинова Д.Д., Хакимова Р.Ф. Нейроиммунологические аспекты патогенеза детского церебрального паралича // Медицинская иммунология, 2011, Т. 13, № 2-3, стр. 115-120
  3. Кафанова М.Ю. Клинико-иммунологические аспекты клеточной терапии детского церебрального паралича: Автореф. дис. … канд. мед.наук. – Новосибирск, 2006. – 20 с.
  4. Семенов А.С., Скальный А.В. Иммунопатологические и патохимические аспекты патогенеза перинатального поражения мозга (детский церебральный паралич, алкогольный синдром плода). – СПб.: Наука, 2009. – 368 с.
  5. Шилова Л.Н., Паньшина Н.Н., Чернов А.С., Трубенко Ю.А., Хортиева С.С., Морозова Т.А., Паньшин Н.Г., Паньшин Н.Г. Иммунопатологическое значение интерлейкина-17 при псориатическом артрите // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6. – C. 54-60
  6. Boettger MK, Weber K, Grossmann D et al. Spinal tumor necrosis factor alpha neutralization reduces peripheral inflammation and hyperalgesia and suppresses autonomic responses in experimental arthritis: a role for spinal tumor necrosis factor alpha during induction and maintenance of peripheral inflammation. Arthritis Rheum 2010;62:1308 18
  7. Chatterjea D, Martinov T. Mast cells: versatile gatekeepers of pain. Mol Immunol 2015;63:38 44
  8. Colver A. Self-reported quality of life of adolescents with cerebral palsy: a cross-sectional and longitudinal analysis/ A. Colver, M. Rapp, N. Eisemann, V. Ehlinger, U. Thyen, H. O. Dickinson, et al. // Lancet. — 2015; 385(9969): 705±716.
  9. Folkerth R.D. Periventricular leukomalacia: overview and recent findings // Pediatr. Dev. Pathol. – 2006;1:3-13
  10. Grace PM, Hutchinson MR, Bishop A et al. Adoptive transfer of peripheral immune cells potentiates allodynia in a graded chronic constriction injury model of neuropathic pain. Brain Behav Immun 2011;25:503 13
  11. Hackel D, Pflucke D, Neumann A et al. The connection of monocytes and reactive oxygen species in pain. PLoS One 2013;8:e63564
  12. Ji RR, Chamessian A, Zhang YQ. Pain regulation by non-neuronal cells and inflammation. Science 2016; 354:572
  13. Ji RR, Xu ZZ, Strichartz G, Serhan CN. Emerging roles of resolvins in the resolution of inflammation and pain. Trends Neurosci. 2011; 34:599–609.
  14. Kiguchi N, Sakaguchi H, Kadowaki Y et al. Peripheral administration of interleukin-13 reverses inflammatory macrophage and tactile allodynia in mice with partial sciatic nerve ligation. J Pharmacol Sci 2017;133:53 6
  15. Kim CF, Moalem-Taylor G. Interleukin-17 contributes to neuroinflammation and neuropathic pain following peripheral nerve injury in mice. J Pain 2011;12:370 83
  16. Kobayashi Y, Kiguchi N, Fukazawa Y et al. Macrophage-T cell interactions mediate neuropathic pain through the glucocorticoid-induced tumor necrosis factor ligand
    system. J Biol Chem 2015;290:12603 13
  17. Krum SA. Direct transcriptional targets of sex steroid hormones in bone. J Cell Biochem. 2011;112(2):401-8
  18. Lantero A, Tramullas M, Pilar-Cuellar F et al. TGF-beta and opioid receptor signaling crosstalk results in improvement of endogenous and exogenous opioid analgesia under pathological pain conditions. J Neurosci 2014;34:5385-95
  19. Lemmer S, Schiesser P, Geis C et al. Enhanced spinal neuronal responses as a mechanism for the increased nociceptive sensitivity of interleukin-4 deficient mice. Exp Neurol 2015;271:198 204
  20. Margaret A Turk. Health, mortality and wellness issues in adults with cerebral palsy / Margaret A Turk // Developmental Medicine and Child Neurology. –2009; 51(4): 24-29.
  21. Massier J, Eitner A, Segond von Banchet G, Schaible HG. Effects of differently activated rodent macrophages on sensory neurons: implications for arthritis pain. Arthritis Rheumatol 2015;67:2263 72
  22. Masuda T, Iwamoto S, Yoshinaga R, Tozaki-Saitoh H, Nishiyama A, Mak TW, Tamura T, Tsuda M, Inoue K. Transcription factor IRF5 drives P2X4R + −reactive microglia gating neuropathic pain. Nat Commun. 2014;5:3771
  23. McDowell B.C., Duffy C., Lundy C. Pain report and musculoskeletal impairment in young people with severe forms of cerebral palsy: A population-based series / B. C. McDowell, C. Duffy, C. Lundy // Res Dev Disabil. — 2017 Jan; 60:277-284.
  24. Oskoui, M. An update on the prevalence of cerebral palsy: a systematic review and meta-analysis / M. Oskoui, F. Coutinho, J. Dykeman, E. Jette, T. Pringsheim // Dev Med Child Neurol. — 2013; 55: 509–519.
  25. Penner M. Characteristics of pain in children and youth with cerebral palsy / Penner M., Xie W. et al. // Pediatrics. – 2013; 132(2): 407-413.
  26. Ramin Raoof, Hanneke L. D. M. Willemen, Niels Eijkelkamp. Divergent roles of immune cells and their mediators in pain. Rheumatology 2018;57:429 440
  27. Rogers S. L.; Coe C. L., Karaszewski J. W. Immune consequences of stroke and cerebral palsy in adults // Journal of Neuroimmunology. -1998; 91: 113–120
  28. Ru-Rong Ji, Zhen-Zhong Xu, and Yong-Jing Gao Emerging targets in neuroinflammation-driven chronic pain// Nat Rev Drug Discov. — 2014 Jul; 13(7): 533–548.
  29. Sahbaie P, Li X, Shi X, Clark JD. Roles of Gr-1+ leukocytes in postincisional nociceptive sensitization and inflammation. Anesthesiology 2012;117:602 12
  30. Shen KF, Zhu HQ, Wei XH et al. Interleukin-10 downregulates voltage gated sodium channels in rat dorsal root ganglion neurons. Exp Neurol 2013;247:466 75
  31. Shilova L.N., Pan’shina N.N., Chernov А.S., Trubenko YU.А., KHortieva S.S., Morozova T.А., Pan’shin N.G., Pan’shin N.G. Immunopatologicheskoe znachenie interlejkina-17 pri psoriaticheskom artrite // Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. – 2015. – № 6. – S. 54-60
  32. Sorge RE, LaCroix-Fralish ML, Tuttle AH, Sotocinal SG, Austin JS, Ritchie J,Chanda ML, Graham AC, Topham L, Beggs S, et al. Spinal cord toll-like receptor 4 mediates inflammatory and neuropathic hypersensitivity in male but not female mice. J Neurosci. 2011;31(43):15450– 4
  33. Stein C. Opioids, sensory systems and chronic pain. Eur J Pharmacol 2013;716:179 87

34.Wang H, Heijnen CJ, van Velthoven CT et al. Balancing GRK2 and EPAC1 levels prevents and relieves chronic pain. J Clin Invest 2013;123:5023 34

  1. Xu ZZ, Liu XJ, Berta T et al. Neuroprotectin/protectin D1 protects against neuropathic pain in mice after nerve trauma. Ann Neurol 2013;74:490 5