Bordina G.E., Lopina N.P., Nekrasova E.G., Efremenko M.A.
Tver State Medical University
TARGET DELIVERY OF NANOPTEPARATONS USING POLYETHYLENEGLYCOL COATING
Abstract
The analysis of literature data on the development of drugs conjugated with PEG and the effect of conjugation with PEG on the period of their circulation in the body was carried out.
Аннотация
Проведён анализ литературных данных о разработке конъюгированных с полиэтиленгликолем (ПЭГ) лекарственных препаратов и влияния конъюгации с ПЭГ на
срок их циркуляции в организме.
Keywords: polyethylenglycol, nanodrugs, nanoparticle, opsonization.
Ключевые слова: полиэтиленгликоль, нанопрепараты, наночастицы, опсонизация.
В настоящее время доставка лекарств наносистемами — одно из самых перспективных направлений в медицине. Биологическое распределение и механизм выведения, свойственные лекарствам нанодиапазона, определяют особую привлекательность этих средств для медицинских манипуляций и внутрисосудистых введений. Внутрисосудистое введение нанолекарств призвано ослабить врожденный иммунитет организма и фагоцитарную систему с целью более продолжительной циркуляции препарата и удлинения срока терапевтического воздействия [1,46-55].
Макрофаги, являясь основными фагоцитирующими клетками, имеют способность обнаруживать и удалять наночастицы в течение нескольких секунд после внутрисосудистого введения, причем скорость выведения этих частиц напрямую зависит от их размера: чем крупнее наночастица, тем с большей скоростью она обнаруживается и выводится печенью и фагоцитарной системой организма [2,47]. Обнаружение самих наночастиц связано не со средством доставки наночастиц и не столько с их размером, а скорее с процессом опсонизации, в ходе которого инородные частицы, попавшие в кровь, покрываются белками-опсонинами (обычно иммуноглобулинами), в результате чего распознаются компонентами фагоцитарной системы и выводятся из системы кровообращения [4].
Опсонизация, и, как следствие, быстрое выведение частиц из организма делают неэффективными механизмы доставки нанопрепаратов. Чтобы справиться с этой проблемой, были разработаны новые, более «незаметные», средства доставки нанолекарств, которые позволят избежать опсонизации и продлить срок циркуляции лекарства в крови и обеспечить наиболее длительный терапевтический эффект.
Так как известно, что опсонизация гидрофильных частиц происходит значительно быстрее по причине более высокой адсорбции опсонинов к их поверхностям, были разработаны нейтрально заряженные полимеры с покрытием ПЭГ.
Молекула ПЭГ имеет следующее строение: она представляет собой полимер этиленгликоля С2Н6О2, имеющего две гидроксо-группы. Одним из важнейших свойств ПЭГ является его высокая гидрофильность. Благодаря этому свойству ПЭГ, имеющий большое содержание атомов водорода, способен связываться с молекулами воды, образуя некий «щит», который способен защищать модифицированную молекулу от активного эндоцитоза клетки.
Его молекула способна иметь как разветвленную, так и линейную структуру. Разветвленная структура ПЭГ способна, связываясь с определенным препаратом, снизить его метаболизм, что впоследствии приводит к увеличению его действия в организме, в то же время сохраняя его фармакологические свойства. Что же касается свойств ПЭГ с линейной структурой, то добиться эффекта наибольшей активности препарата можно с помощью связывания препарата сразу с несколькими молекулами ПЭГ. Сам же процесс соединения лекарственного препарата с полиэтиленгликолем получил название пегилирования. Пегилирование способно увеличить срок активности лекарственного препарата в организме, и, как следствие, увеличить качество лечения.
В данной работе рассмотрены три фармакологические группы пегилированных препаратов: ферменты, цитокины и противоопухолевые препараты.
В группу препаратов, относящихся к ферментам, можно отнести такие препараты, как стрептокиназа, пегадемаза и уратоксидаза.
Стрептокиназа является ферментом, предназначенным для лечения тромбоза артерий, а также при остром инфаркте миокарда. Добавление разветвленного ПЭГ- полимера способно, связываясь со стрептокиназой, увеличить срок его циркуляции в организме в среднем до 6 часов, что позволяет получить более лучший эффект лечения [5].
Уратоксидаза (уриказа) — фермент, применяемый для лечения подагры. Данный фермент не синтезируется в организме человека самостоятельно, возможно лишь его восполнение извне. Уриказа, соединяясь с ПЭГ-полимером, образует терапевтически эффективные формы, которые способны обеспечить в организме наиболее пролонгированный терапевтический эффект и, тем самым, ускорить срок лечения самой подагры.
Ферментный препарат пегадемаза, используемый при лечении иммунодефицита фермента аденозиндезаминидазы, также является пегилированным лекарственным препаратом с увеличенным сроком его терапевтического воздействия.
Цитокины — это разнообразные специфические белки небольших размеров, с помощью которых осуществляется обмен информацией и взаимодействие между клетками иммунной системы. Существует вид терапии, основанный на лечении онкологических заболеваний с помощью белков-цитокинов, который получил название цитокинотерапии. Сами же цитокины способны воздействовать только на раковые клетки, при этом не затрагивая здоровые. Примером цитокина является препарат интерлейкин-2 (ИЛ-2). Интерлейкин-2 представляет собой препарат, связанный с линейным ПЭГ- полимером. Так как сама молекула данного препарата очень мала, он имеет короткий период полужизни в организме. При его связывании с ПЭГ происходит значительное увеличение времени циркуляции препарата в организме и увеличении срока его полужизни [5].
Также примером препаратов группы цитокинов является препарат Интерферон альфа-2b, который также обладает противовирусным и иммуномодулирующим действием и представляет собой добавление крупного разветвленного ПЭГ-полимера, молекулярная масса которого составила 40 кДа, к интерферону. Увеличение молекулярной массы ПЭГ приводит к снижению активности пегилированного белка in vitro, однако усиливает его биологическую активность. Таким образом, увеличивается период полураспада интерферона в сравнении с его традиционной формулой, что приводит к лучшему эффекту лечения.
Важной проблемой современной медицины является лечение онкологических больных. Это связано с тем, что препараты, применяемые при химиотерапии, являются токсичными для организма. Избежать отрицательного воздействия и снизить токсический эффект позволяет включение лекарства в состав наночастиц, в том числе липосом, в результате чего снижается концентрация самого лекарства в кровотоке. Этот эффект достигается с помощью покрытия липосомы частицами ПЭГ с высокой гидрофильностью, впоследствии чего образуются липиды, незаметные для клеток иммунной системы, но недостаток этого метода заключается в том, что он пригоден лишь для ограниченного числа препаратов [7,30].
Примерами пегилированных противоопухолевых лекарственных препаратов, разработанных на основе наночастиц, являются противоопухолевый антибиотик доксорубицин [3], который является липосомальным лекарственным препаратом, а также противоопухолевые винкристин, дауномицин и другие препараты, относящиеся к группе антрациклинов.
Вывод
Таким образом, лекарственные препараты, разработанные на основе наночастиц с применением ПЭГ-покрытия, имеют пролонгированный терапевтический эффект, так как они дольше задерживаются в организме по причине более низкой скорости их опсонизации.
Литература:
- Ивонин А. Г. Направленный транспорт лекарственных препаратов: современное состояние вопроса и перспективы / А.Г. Ивонин, Е.В.Пименов, В.А.Оборин и др. // Известия Коми НЦ УрО РАН. – 2012. – №9 – С. 46—55.
- Оборотова H.A. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. – 1991. – № 10. – С. 47.
- Доксорубицин: [Электронный ресурс] // Справочник лекарств РЛС, URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_1344.htm
- Никитин И. Г. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы / И. Г. Никитин, И. Е. Байкова, Л. М. Гогова // Лечебное дело –
№4 – 2005. – С. 1–7 - Стрептокиназа: [Электронный ресурс] // Справочник лекарств РЛС, URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_12848.htm
- Интерлейкин-2: [Электронный ресурс] // Справочник лекарств РЛС, URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_16239.htm
- Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. – 2001. –№ 5. – С. 30.